Stackars Derek Zoolanders karriär krossas när priset för årets manliga modell går till värste konkurrenten. Vid prisutdelningen gör Zoolander dessutom bort sig totalt inför hela modevärlden. En avdankad modell är precis vad den internationella modemaffian behöver. De tänker hjärntvätta Zoolander, och låta honom döda Malaysias nye president, eftersom denne vill avskaffa barnarbetet. Det vill inte modemaffian, som då skulle förlora stora pengar.

Filmen vimlar av kändisar och ljumma skämt, kanske för att väga upp brister i handling och riktigt goda skratt. Men visst tar det sig mot slutet av filmen, när roligheterna duggar tätare.